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Drogas flebotrópicas no tratamento da doença venosa

Por: Dr. Celso Ricardo Bregalda Neves

Doença venosa é qualquer anormalidade morfológica e/ou funcional do sistema venoso. Já Insuficiência Venosa Crônica (IVC) é a sequência progressiva de distúrbios que provocam sinais clínicos em pele e subcutâneo decorrentes da hipertensão vênulo-capilar, por qualquer mecanismo que comprometa a fisiologia do retorno venoso1. A IVC pode ser decorrente de varizes primárias, trombose venosa profunda (com ou sem recanalização), angiodisplasias, fístulas arteriovenosas (congênitas ou traumáticas), traumatismos venosos, hipoplasia ou displasia das válvulas de veias profundas, agenesia ou hipoplasia de veias profundas, compressão de troncos venosos (neoplasias, fibrose, Síndrome de Cockett), defeitos posturais (pé plano, genu varum, genu valgum), alterações articulares (anquilose tíbio-társica) ou ortostase prolongada2.

Fisiopatologia

A estase sanguínea causa liberação de mediadores inflamatórios pela célula endotelial venosa, com ativação de neutrófilos, proliferação de células musculares e diferenciação para fenótipo sintetizador. Surgem áreas de hipertrofia e atrofia na parede venosa, separação das células musculares, aumento de colágeno no espaço intercelular além de fragmentação de fibras elásticas e lesão endotelial. Ocorre afastamento progressivo dos folhetos valvares e insuficiência funcional, o que submete a válvula venosa inferior a aumento de pressão hidrostática. Em virtude de predisposição genética pode haver fragilidade congênita da parede venosa, que não suporta mesmo pressões normais, levando à dilatação progressiva3,4.

A pressão venosa distal normalmente diminui com deambulação. Em pacientes com varizes, insuficiência ou obstrução venosa profunda esta queda pode ser pequena ou mesmo pode ocorrer aumento da pressão. Quando a hipertensão venosa se transmite aos capilares e rompe o equilíbrio microcirculatório entre as forças intravascular e intersticial iniciam-se as alterações teciduais e metabólicas próprias da IVC. A falha da “bomba da panturrilha” é um fator somatório, pois mantém a pressão venosa alta durante a marcha5-7.

Tratamento

Qualquer programa terapêutico para doença venosa deve ter como base eliminar ou contornar a hipertensão venosa1. O tratamento etiológico (supressão do refluxo venoso e da hipertensão venosa) é sempre prioritário, quer seja cirúrgico ou por ablação com endolaser, radiofrequência ou microespuma.

As drogas chamadas flebotrópicas constituem um grupo numeroso de medicamentos que têm sido amplamente utilizados por muitos autores para tratamento das doenças venosas, enquanto muitos outros não as utilizam ou até condenam seu uso. Esta discrepância se dá em virtude do pequeno número de estudos controlados que estabeleçam claramente o efeito destes fármacos na patologia venosa. Deve-se lembrar que não há referência a este grupo farmacológico em prestigiados livros de farmacologia e terapêutica8-10.

Uma ação “antivaricosa”, “flebotônica” ou “venotônica”, como pode ser sugerida pelos termos habitualmente empregados para identificar este grupo de drogas, não existe de fato. Um aumento do tônus vascular numa parede venosa defeituosa não deve ser uma meta terapêutica a ser alcançada e, portanto, estes termos não devem ser utilizados para descrever estes medicamentos11.
Os efeitos das drogas flebotrópicas seriam melhora da drenagem linfática, diminuição da permeabilidade capilar, efeitos hemorreológicos e antiinflamatórios12. Não corrigem a predisposição genética para desenvolvimento da doença venosa, a insuficiência valvular, a hipertensão venosa distal e as alterações histopatológicas da parede venosa. Também não existem evidências que estas drogas interfiram na evolução e prognóstico da complexidade da doença venosa13. Alterações de pele como dermatofibrose, hiperpigmentação e úlceras venosas devem ser tratadas com cuidados locais, compressão externa e correção hemodinâmica (cirurgia/escleroterapia) após uma avaliação objetiva do sistema venoso14. Trabalhos que mostram uma melhora na cicatrização de úlceras venosas após utilização estas drogas pecam por metodologia científica inadequada ou insuficiência de dados para análise eficaz15,16.

A ação dos flebotrópicos se daria na redução de sintomas por atuação na microcirculação capilar, atenuando os efeitos clínicos da IVC por interferir com a resposta inflamatória presente na gênese dos sintomas17. Melhoram as queixas dos pacientes como dor, sensação de peso nas pernas, prurido, cãibras e cansaço12. Segundo alguns autores estas medicações poderiam ser utilizadas como adjuvantes após mudanças no estilo de vida, correção hemodinâmica e compressão18. Estas evidências são derivadas de trabalhos experimentais que mostram que estas drogas aumentam a sensibilidade ao cálcio em veia femoral de ratos19,20, que inibem a permeabilidade vascular induzida pela bradicinina em bochecha de hamsters21,22, que diminuem a síntese de derivados de ácido araquidônico em ratos23 e que aumentam o fluxo venoso e fluxo linfático em coelhos, ovelhas e cães24-26.

Estudos clínicos em humanos sugerem que as drogas flebotrópicas são eficazes na redução de sintomas de IVC. Há bons resultados com utilização destes medicamentos principalmente na diminuição do edema venoso, cansaço nas pernas, parestesias e sensação de peso nos membros17,27-29. Um exemplo é o estudo multicêntrico RELIEF, desenhado de modo prospectivo e controlado com mais de 5.000 pacientes avaliados inicialmente, que concluiu que há melhora nos sintomas de dor e peso nas pernas além de redução do edema e das cãibras, com aumento da qualidade de vida29.

A despeito de estudos clínicos mostrarem benefícios na redução de sintomas deve-se lembrar que muitos pecam na metodologia científica. Por exemplo, há estudos que são desenhados sem grupo controle27-31, sem administração de placebo27,29,32, alguns são abertos33, alguns com melhora muito evidente no grupo placebo34 e também com análise estatística inadequada35. Desta forma os estudos podem mostrar bons resultados que não correspondem ao efeito próprio do medicamento. Para exemplificar este desfecho Ernst et al.36 analisaram 31 pacientes com varizes primárias. Todos foram submetidos à aplicação tópica de loção inerte de vaselina duas vezes ao dia por 24 dias. Comparando os pacientes antes e após o tratamento houve melhora para todos os sintomas: 69% de redução de sensação de peso nas pernas, 66% de redução de cãibras noturnas, 62% de redução na sensação de edema e 45% de redução no prurido.

Desta forma existe um desequilíbrio na literatura médica entre o grande número de publicações sobre terapia medicamentosa da insuficiência venosa crônica e os poucos estudos que possuem os critérios de seleção propostos em revisões sistemáticas11. Além disso, a maior parte das publicações sobre o uso de flebotrópicos encontra-se em revistas de baixo impacto, com freqüência em suplementos, não se submetendo às revisões editoriais habituais37.

Metanálise realizada por Boada e Nazco11 avaliou 377 estudos na literatura sobre terapia medicamentosa para insuficiência venosa crônica, porém 356 foram excluídos por não se enquadrarem nos critérios de seleção (estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados, com placebo, duração de pelo menos 4 semanas e com pacientes recebendo apenas terapia via oral) ou apresentarem omissão de informações importantes. O resultado, através da análise dos 21 estudos restantes, não mostrou melhora para dor, cãibras, parestesias, prurido, volume do membro, tempo de enchimento venoso e pressão venosa. Porém houve melhora significativa para sensação de peso na perna e perímetro maleolar, este último pouco significativo.
Revisão sistemática de Martinez et al.38 disponível no banco de dados Cochrane, com 44 estudos da literatura médica que possuíam dados quantificáveis para uma análise eficaz, não mostrou melhora para dor, cãibras, parestesias, prurido, sensação de peso, alterações de pele e úlceras e qualidade de vida dos pacientes que utilizaram a medicação. Houve melhora pouco significativa no edema do membro. Para um perímetro maleolar de, em média, 27 cm há uma redução entre 0,53 cm a 0,65 cm após 8 semanas de tratamento com flebotrópicos28,39.
Deve-se lembrar que estes medicamentos causam efeitos colaterais em 5 a 27% dos pacientes, mais comumente epigastralgia, náuseas, vômitos, cefaléia, hipotensão, tontura, vertigem, insônia e até hepatotoxicidade12,27,29,40-43.

Conclusão

Até o presente momento são conflitantes as evidências de que as drogas flebotrópicas sejam eficazes para melhora dos sintomas da doença venosa. Novos estudos clínicos randomizados e controlados devem ser realizados, com melhor metodologia, melhor classificação clínica e maior número de pacientes18.

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Dr. Celso Ricardo Bregalda Neves
Médico da Divisão de Cirurgia Vascular do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Diretor de Publicações da Regional de São Paulo da Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular. Membro Efetivo da Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular. Membro Titular do Colégio Brasileiro de Cirurgiões. Membro da International Society for Vascular Surgery.
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